Cellular & molecular basis of HIV-associated neuropathogenesis.

Although a plethora of molecules have been implicated in the development of HIV associated dementia (HAD), the identity of the indispensable ones is still elusive. The action of various molecules appears to follow a cascade path with one molecule activating another thereby regulating the expression and modulation of the regulatory machineries. Two pathways have been proposed leading to HIV-induced central nervous system (CNS) injury. First involving neurotoxic effect of viral proteins and second, with immunomodulatory substances secreted by the infected cells playing vital role. The viral transfer from infected cells (for example, cells representing macrophage-microglial lineage) to uninfected cells (such as same cell type or nerve cells) occurring perhaps via virological synapse is also not well documented. While the mechanism underlying transfer of HIV-1 through blood-brain barrier is not clearly understood, macrophage-microglial cell lineages are undisputedly predominant cell types that HIV uses for transmission in CNS. The present review describes existing knowledge of the modus operandi of HIV-induced neuropathogenesis gathered through research evidences. of HIV-induced neuropathogenesis gathered through research Mechanisms by which regulatory molecules exploit such cell types in promoting neuropathogenesis would provide key insights in intersecting pathway(s) for designing intervention strategies.

sICAM-1 intrathecal synthesis and release during the acute phase in children suffering from Coxsackie A9 and S. pneumoniae meningoencephalitis / Sintesis intratecal de sICAM-1 y liberación durante la fase aguda en niños con meningoencefalitis por Coxsackie A9 y S pneumoniae

The intercellular adhesion molecule is a transmembrane glycoprotein belonging to the immunoglobulin superfamily. Serum and cerebrospinal fluid (CSF) soluble intercellular adhesion molecule 1 (sICAM-1) from normal control children as well as from children with Guillain-Barré syndrome (GBS), with Coxsackie A9 virus meningoencephalitis and with Streptococcus pneumoniae meningoencephalitis were studied. sICAM-1 was quantified using an immunoenzimatic assay and albumin using the immunodiffusion technique in both biological fluids. Increased sICAM-1 values in CSF in patients with GBS correspond to an increase of the albumin CSF/serum quotient. In contrast, in inflammatory diseases like S. pneumoniae and Coxsackie A9 virus meningoencephalitis an increased brain-derived fraction was observed. In particular cases these values are 60-65 percent and 70-75 percent respectively. The results indicate an additional synthesis of sICAM-1 in subarachnoidal space during central nervous system (CNS) inflammatory process. An important role of sICAM-1 in the transmigration of different cell types into CSF during CNS inflammation in children with S. pneumoniae and Coxsackie A9 meningoencephalitis may be suggested.

La molécula de adhesión intercelular es una glicoproteína que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Se estudiaron los niveles de molécula de adhesión intercelular tipo 1 soluble (sICAM-1) en suero y líquido cefalorraquídeo (LCR) de niños con meningoencefalitis por Streptococcus pneumoniae y por Coxsackie A9 al igual que en niños con sindrome de Guillain-Barré (SGB). sICAM-1 fue cuantificado por ensayo inmunoenzimático y la albúmina por inmunodifusión en ambos líquidos biológicos. Los valores incrementados de sICAM-1 en LCR en los pacientes con GBS corresponden a valores aumentados de razón LCR/suero de albúmina. En contraste, en las enfermedades inflamatorias como las meningoencefalitis por S. pneumoniae y por Coxsackie A9 se observa un incremento en la fracción derivada del cerebro. En casos particulares los valores se incrementan hasta un 60-65 por ciento y 70-75 por ciento respectivamente. Los resultados indican una síntesis adicional de sICAM-1 en el espacio subaracnoideo durante el proceso inflamatorio del sistema nervioso central (SNC). Esto puede sugerir un importante papel del sICAM-1 en la transmigración de diferentes tipos celulares en el LCR durante la inflamación del SNC en niños con meningoencefalitis por S pneumoniae y coxsackie A9.

Hyperthermia induced brain oedema: current status and future perspectives.

Recent years have witnessed a large number of deaths due to hyperthermia and heat-related illnesses across the globe in human population resulting in great social and medical problems. The detailed mechanisms and probable therapeutic measures have still not been worked out. Sporadic autopsy reports show profound brain swelling leading to compression of vital centers that could be responsible for instant death. Increased permeability of the blood-brain barrier (BBB) and brain swelling is also seen in experimental models of heat stress. It appears that hyperthermia is instrumental in opening of the BBB either directly or indirectly leading to vasogenic oedema formation, a feature crucial to molecular and cellular alteration in the brain inducing cell and tissue injury. The probable mechanisms and functional significance of heat induced brain oedema and BBB damage in relation to neurodegenerative changes are discussed.

La Barrera Hemato-Encefálica en la patología del Sistema Nervioso Central: su importancia en la Respuesta Inflamatoria / The Blood-Brain Barrier and the Pathology of the Central Nervous System: Its importance for the Inflammatory Response

Introducción. La Barrera Hemato-Encefálica (BHE) constituye una estructura histológica bien definida que participa tanto en la homeostasis normal del Sistema Nervioso Central (SNC) como en varios procesos patológicos que lo afectan. Métodos. Se evaluaron más de 50 revisiones y trabajos originales publicados en los últimos años en los que se discuten aspectos del desarrollo, morfología y función normales de la BHE, y alteraciones de su función y su participación en el desarrollo de patologías del SNC. La revisión aborda los mecanismos que pueden determinar la disfunción de la BHE y sus efectos sobre la patología del SNC. Resultados. La función de la BHE como barrera física y metabólica es la de separar al SNC de la periferia. Sin embargo, la BHE, lejos de comportarse como una estructura pasiva, juega un papel activo en la mantención de la función normal del SNC. Dependiendo de la presencia de daño o ciertas señales sistémicas, la integridad de la BHE puede ser comprometida, aumentando su permeabilidad. Conclusiones. Las características morfo-funcionales de la BHE son determinantes en la manifestación de ciertas patologías del SNC, o limitan las aproximaciones terapéuticas para abordarlas. La posibilidad de influir sobre la permeabilidad de la BHE de manera controlada y en forma espacial y temporalmente restringida potencialmente puede modificar tanto la prevención como el tratamiento de muchas enfermedades del SNC.

Incremento de la actividad metaloproteinásica y de sus inhibidores en el líquido cefalorraquídeo, en pacientes con paraparesia espástica tropical / Increased activity of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in cerebrospinal fluid of patients with HTLV-1 associated tropical spastic paraparesis

Background: Proteolytic modifications of neuronal surfaces and the surrounding extracellular matrix are very important in neuronal development and regeneration. Increased activity of matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors, due to secretion by macrophages and lymphocytes, occur in inflammatory processes that disrupt the blood brain barrier. However, neurons and microglia can also secrete these enzymes. Aim: To identify the type of MMP present in the cerebrospinal fluid (CSF) and changes in the expression of tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) in patients with HTLV-1 associated tropical spastic paraparesis. Patients and methods: CSF samples from 12 patients with HTLV-1 associated tropical spastic paraparesis and 12 healthy controls were obtained by an atraumatic lumbar puncture. The presence of MMPs was measured by zymography and the relative amounts of TIMPs were measured by immunowestern blot. Results: In the CSF of both controls and patients, a similar gelatinolytic band corresponding to proMMP-2 (latent form) was observed. In 83.3 percent of patients with HTLV 1 associated tropical spastic paraparesis, the MMP-9 was also present. TIMP-1, TIMP-2 and TIMP-3 were elevated 2.24 ñ 0.72, 3.85 ñ 1.38 and 5.89 ñ 3.4 fold, respectively, in the CSF of patients as compared to controls. Conclusions: Patients with HTLV-1 associated tropical spastic paraparesis have elevated activity of MMP-9 and levels of TIMPs in the CSF, when compared to healthy controls

Aspectos morfológicos dos capilares do sistema nervoso central: implicaçöes terapêuticas e fisiopatológicas / Central nervous system capillaries morphological aspects: therapeutic and physiopathologic implications

A barreira hematoencefálica (BHE) limita as trocas entre o SNC e o restante do organismo. Este conceito abrange consideraçöes sobre multiplos fatores que controlam as trocas bidirecionais que ocorrem entre sangue, cérebro e LCR. Sua funçäo é manter a estabilidade relativa da composiçäo química do cérebro e LCR, apesar das modificaçöes na composiçäo do sangue. A localizaçäo anatômica da BHE é o capilar do SNC e a estrutura responsável säo as zonas de oclusäo. Essa barreira näo é absoluta, exibindo uma certa seletividade, permitindo que algumas substâncias passem através dela mais prontamente do que outras. As características morfológicas particulares dos capilares do SNC e suas relaçöes com as BHE e BHL, assim como as propriedades que permitem maior permeabilidade a certas substâncias, inclusive medicamentos, säo discutidas

Therapeutic implications of microglia activation by lipopolysaccharide and reactive oxygen species generation in septic shock and central nervous system pathologies: a review

The pathophysiology of organ system failure in sepsis, in particular the effects of septic shock on the central nervous system, are still incompletely understood. Lipopolysaccharide (LPS) from Gram-negative bacteria affects the permeability of the blood-brain barrier and causes the activation of brain microglia. A growing body of research supports involvement of activated brain microglia in brain pathologies caused by infectious diseases, trauma, tumors, ischemia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, multiple sclerosis and AIDS. Those seminal studies that have contributed to the characterization of the in vivo and in vitro effects of LPS on microglia function, mediator generation and receptor expression are presented within a historical perspective. In particular, all those in vitro studies on O2-, H2O2 and NO. generation by either unprimed or primed microglia have been extensively reviewed. The apparent controversial effect of LPS on microglia O2- is discussed. Because treatment modalities for septic shock have not significantly affected the current high mortality, alternative strategies with antioxidants are currently being investigated. Reduction of microglia O2- generation is proposed as a possible complementary strategy to antioxidative therapy for septic shock and CNS pathologies that involve activated microglia.

Comparative values of CSF-cholesterol and CSF-triglycerides along with other biochemical parameters in neurological disorders.

Different parameters in CSF which are routinely investigated for the diagnosis and prognosis of neurological disorders do not provide confirmation to the type of neurological disorder. The rise in protein level in CSF was found to be nonspecific and estimation of glucose and chloride in CSF has lost its significance. Therefore, determination of concentration of CSF cholesterol and triglycerides may aid in the diagnosis of tuberculous meningitis, pyogenic meningitis, viral encephalitis and hydrocephalus. The mechanism by which the levels of CSF cholesterol end triglycerides are altered in neurological disorders is not known. The rise cholesterol and triglycerides levels in CSF may be due to increased activity of brain cells or by altered function of blood brain barrier.

Barrera hemato-encefálica: concepto funcional y su aplicación en clínica / Hematoencephalic barrier: functional concept and its clinical application

El cerebro humano interactúa de un modo fundamental con el organismo entero y no obstante, mantiene con él un particular y estricto aislamiento. Un gran número de substancias que circulan en la sangre no penetran al cerebro, en condiciones normales y por otra parte, ciertas substancias químicas de él no difunden a la circulación general. Décadas atrás, los mecanismos de transporte y la importancia del factor solubilidad eran casi desconocidos, lo que hizo que cuando se comenzó a usar la penicilina, no pudieron explicarse po qué esta no demostraba gran efectividad en el tratamiento de la meningitis aguda ocasionada por bacterias que se sabía eran sensibles a la droga. Otra situación diferente ocurría con el cloramfenicol que se manifestaba claramente eficaz, en el tratamiento de infecciones del SNC provocadas por gérmenes susceptibles. El diferente comportamiento de estos dos antibacterianos no era comprendido al no existir suficiente información sobre ciertas propiedades de la penicilina, que por ser soluble en agua no cruza fácilmente la BHE, en tanto que el cloramfenicol, el cual es soluble en lípidos, penetra en ella en forma expedita. La existencia de una clara separación entre el sistema nervioso central y el resto del organismo ha representado para el clínico, por mucho tiwempo, una real incógnita en lo relativo a la estructura y rol funcional de esta barrera, conocida como barrera hemato encefálica (BHE). En años recientes, notorios avances en el conocimiento de su constitución y de sus funciones, justifican el interés que sobre ésta han expresado la profesión médica, que ha podido apreciar el logro de importantes progresos en el manejo diagnóstico y terapéutico de diversas patologías. Destacan, en particular, las del área oncológica y la de las enfermedades infecciosas, relacionadas directamente con el rol que cumple la BHE en la circulación cerebral

Permeabilidad de la barrera hematoencefálica al magnesio magnesio en preeclampsia

Objetivo: Determinar si el magnesio cruza la barrera hematoencefálica en pacientes con preeclampsia. Material y Métodos: Se seleccionaron 41 embarazadas, 20 con preeclampsia(grupo de estudio) y 21 sin preeclampsia (grupo control). El grupo con preeclampsia recibió sulfato de magnesio en bolo inicial de 4 gr vía intravenosa y 1 gr/hora en dosis de mantenimiento. El grupo control no recibió sulfato de magnesio. A todas las pacientes se les practicó operación de cesárea(por indicación obstétrica) y se les recolectó 1 cm3 de líquido cefalorraquídeo en el momento de la punción espinal para la anestesia regional. Se mostraron además muestras de sangre periférica basal y 2 horas después. En todas las muestras se midió concentración de magnesio. Lo cual se hizo de menera ciega por uno de los investigadores. Resultados: Los niveles de magnesio en líquido cefalorraquídeo no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos 4.88 mEq/L (grupo control) y 5.58 mEq/L (grupo estudio) (p=0.29). En contraste, los niveles séricos de magnesio fueron significativamente más altos en el grupo con preeclampsia(5.91 mEq/L) que en el grupo control (4.27 mEq/L) (p menor 0.003). Conclusiones: La barrera hematoencefálica parece no ser permeable al paso del ión magnesio en la preeclampsia

Barreira hematoencefálica / Blood-brain barrier

Ainda restam dúvidas quanto às estruturas que compoem a barreira hematoencefálica (BHE) e seus verdadeiros papéis, mas sabe-se que ela é do tipo funcional. Sua grande importância está em manter um ambiente adquado ao funcionamento dos neurônios. Esta funçao faz-se pelo controle da passagem de substâncias do sangue ao líquido cefaloraquidiano e no sentido inverso. Por sua vez, esta passagem depende de várias características da substância, principalmente de sua lipossolubilidade. Há diversos mecanismos para que se procedam tais passagens. A funçao da barreira hematoencefálica nao se encontra completamente desenvolvida até os seis meses de idade, período em que o recém-nascido pode desenvolver kernicterus. Tem-se constatado que a funçao da barreira hematoencefálica também esta diminuída na inflamaçao meníngea.

Inmunocaracterización enzimática del endotelio capilar cerebral / Enzymatic immunocharacterization of brain capillary endothelium

La barrera hematoencefálica formada principalmente por los microvasos cerebrales, limita y controla el movimiento de iones y solutos entre la sangre y el cerebro. La enzima Na+K+ATSasa constituye una de las más importantes bombas de membrana, dispuesta para mantener las composiciones iónicas intra y extracelulares. esta bomba ha sido localizada en la membrana abluminal de distintos epitelios y se ha determinado que su funcionalidad depende de la fosforilación en residuos de aspartato. Por otra parte, la enzima aspartato quinasa (AK), desempeña el papel de fosforilar ácido aspártico, formando un compuesto altamente inestable. En trabajos anteriores, hemos inmunodetectado esa quinasa, asociada tanto a membranas como al citoplasma, en células de diferentes tejidos. En este estudio, basado en la inmunodetección de las enzimas por anticuerpos policlonales específicos, en secciones ultrafinas de cerebro de rata, hemos notado una asociación en la ubicación de Na+/K+APTasa y AK, en la membrana luminal de los endotelios de los capilares cerebrales. También, hemos observado vesículas en el citoplasma de los vasos, que tienen una reacción positiva al anticuerpo de AK marcado con peroxidasa. La presencia de Na+/K+APTasa en la membrana luminal y abluminal del endotelio de los microvasos cerebrales, indica una falta de polaridad de esta enzima. El análisis de las observaciones sugiere que ambas enzimas podrían estar funcionalmente relacionadas

Regional metabolism of 5-hydroxytryptamine in brain under acute and chronic heat stress.

The metabolic alteration of 5-HT in four different regions of rat brain and plasma was studied under acute and chronic heat stress. A generalised elevation of 5-HT in all the brain regions along with high plasma level was observed in animals subjected to 4 hour heat stress at 38 degrees C. Such elevation of brain 5-HT may be due to entry of plasma 5-HT into the brain owing to breakdown of blood-brain barrier (BBB). In heat adapted rats, where BBB remained unaffected, no increase in brain 5-HT was observed, rather a significantly low level was maintained both in plasma and brain tissue.

Central actions of angiotensin II on heart rate and blood pressure in mongrel dogs.

Angiotensin II is produced physiologically in response to renal ischaemia due to hypotension. It's effect on heart rate and blood pressure were studied on anaesthetised mongrel dogs. Angiotensin II was given in different concentrations, by intravenous, intraarterial in carotid artery and intracerebroventricular routes. Cervical vagotomy and carotid sinus inactivation were done is abolish the reflex inhibition produced by baroreflexes. Rise of B.P. is due to mainly peripheral vasopressor action of angiotensin II, however it is shown to have a central component as well. This is demonstrated by ICV injections. Tachycardia due to central action is also demonstrated in this study. Both actions are significant. This study also confirm the earlier findings that angiotensin II passes the blood brain barrier.

Barrera hematoencefálica y pasaje de drogas al sistema nervioso central: parte I: consideraciones generales, histológicas, bioquímicas y farmacológicas / Hematoencephalic barrier and passage of drugs into the central nervous system

El sitio anatómico de la barrera hematoencefálica es la capa de células del endotelio capilar cerebral con sus uniones estrechas ("tight junctions") intercelulares. Entonces, la capacidad de pasaje de las drogas hacia el compartimento cerebral está regida principalmente por su facilidad de atravesar la interfase lipídica de las membranas plasmáticas de dichas células, es decir su liposolubilidad. Los antibióticos, al no utilizar mecanismos especiales de transporte hematoencefálico, no escapan a esta regla. Algunos antibióticos, cuya utilización es necesaria en casos de infecciones del sistema nerviosos central -como los aminoglucósidos-, no presentan transporte adecuado a través de la barrera, y en esto se basa el desarrollo de técnicas para hacer llegar estas drogas al compartimiento cerebral, de las cuales la más difundida es la administración directa en el líquido cefalorraquídeo. De todos modos, sería interesante realizar estudios comparativos tendientes a definir la verdadera utilidad de drogas de reciente aparición, con espectro similar y mayor liposolubilidad -como las cefalosporinas modernas-, con el fin de evitar los inconvenientes derivados de la práctica de esas técnicas de soslayo de la barrera hematoencefálica